Geny zlokalizowane w trzecim chromosomie człowieka mogą mieć kluczowe znaczenie w określeniu, dlaczego ludzie różnie reagują na zakażenie SARS-COV-2 i inaczej przechodzą chorobę wywołaną koronawirusem. To wnioski z pierwszych na świecie tak obszernych badań ludzkiego genomu. Wzięła w nich udział Polka, dr Karolina Chwiałkowska.
- To geny decydują o tym, jak bardzo jesteśmy podatni na zakażenie koronawirusem SARS-CoV-2, a także na ciężki przebieg choroby COVID-19 — twierdzą badacze
- Celem międzynarodowego projektu badawczego Host Genetics Initiative (HGI) jest dokładne zbadanie ludzkiego genomu i wyjaśnienie wpływu genów na zakażenie koronawirusem
- Częścią zespołu badawczego jest polska biotechnolog dr Karolina Chwiałkowska
- Które dokładnie geny mają związek z COVID-19? Mocnym kandydatem badaczy wydawał się rejon zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 3, a w toku badań potwierdzono tę zależność. Co z tego wynika i jak nowa wiedza przekłada się na walkę z epidemią?
Badania dlaczego ludzie różnie reagują na zakażenie SARS-COV-2 i inaczej przechodzą chorobę wywołaną koronawirusem są niezwykle ważne, szczególnie że pandemia przyspiesza i to nie tylko poza granicami naszego kraju. W Polsce w ciągu ostatniej doby przybyło bowiem aż 584 nowych przypadków, co jest trzecim najwyższym wynikiem od początku epidemii.
Podczas badań udało się wskazać geny, które mogą być jednymi z elementów determinujących ciężki przebieg wywoływanej choroby. Dodatkowa analiza statystyczna wykazała, że wśród pacjentów, którzy wymagali podłączenia do respiratora, istotnie częściej występowały wytypowane warianty ryzyka, niż u pacjentów wymagających jedynie suplementacji tlenowej, a różnice te były istotne nawet po korekcie na wiek i płeć pacjentów. O projekcie badawczym ludzkiego genomu, którego rezultaty zostały opublikowane w prestiżowym czasopiśmie New England Journal of Medicine opowiadają dr Karolina Chwiałkowska, biotechnolog z Centrum Bioinformatyki i Analizy Danych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku i firmy IMAGENE.ME oraz dr hab. Mirosław Kwaśniewski, genetyk i kierownik Centrum.
Karolina Świdrak, MedTvoiLokony: Od dłuższego czasu sporo mówi się o tym, że wpływ na to, jak poszczególne osoby przechodzą chorobę COVID-19 (oraz czy w ogóle zachorują) mają geny. Jaki jest stan wiedzy na ten temat na dziś? Które hipotezy udało się potwierdzić?
Dr hab. Mirosław Kwaśniewski: O wpływ na zachorowanie oraz ciężkość przebiegu COVID-19 podejrzewano gen ACE2, kodujący receptor umożliwiający wnikanie koronawirusa do wnętrza komórek, oraz geny HLA, kodujące elementy głównego kompleksu zgodności tkankowej, istotne w regulacji odpowiedzi immunologicznej, jednak żadne badania dotąd tego nie potwierdziły jednoznacznie.
W badaniu populacji włosko-hiszpańskiej wskazywano związek zmienności w genach odpowiedzialnych za grupy krwi, gdzie grupę A określano jako grupę ryzyka, a 0 jako ochronną, jednak w większych badaniach zależność ta nie potwierdziła się. Jeśli zaś chodzi o geny HLA, nie wykazano związku zmienności genetycznej rejonu HLA ani z podatnością na zakażenie, ani z ciężkim przebiegiem COVID-19, mimo że pewne zależności były obserwowane w przypadku pierwszego SARS z 2002/2003 roku.
Dotychczasowe badania nad HLA i SARS-CoV-2 oparte były jedynie na modelowaniu bioinformatycznym, a wytypowane allele kandydackie nie występują na terenie Europy — jedynie w Azji.
- Who is most at risk of dying from COVID-19? Genes and blood type decide
Wzięła Pani udział w międzynarodowym projekcie, którego celem było poznanie zależności między genami a koronawirusem i COVID-19. Na czym polegały te badania?
Dr Karolina Chwiałkowska: Badania, o których mowa, prowadzone były w ramach współpracy międzynarodowego konsorcjum badawczego COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI). Konsorcjum rozpoczęło prężne funkcjonowanie z początkiem kwietnia i już po upływie półtora miesiąca mogliśmy pochwalić się publicznie pierwszymi interesującymi wynikami, wskazującymi na potencjalny związek kilku regionów w genomie człowieka z zapadalnością na COVID-19, z których mocnym kandydatem wydawał się rejon zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 3. Wkrótce po tym, wyniki te zostały potwierdzone na niezależnej grupie pacjentów z Hiszpanii i Włoch, a w czerwcu przeprowadziliśmy wspólną meta-analizę — czyli rodzaj badania statystycznego, pozwalającego zebrać i porównać wyniki uzyskane przez różne grupy badawcze, która ostatecznie potwierdziła istotny związek tego regionu na chromosomie 3 z COVID-19.
Czy to ten poszukiwany gen odpowiedzialny za zachorowanie na COVID-19?
Najnowsze wyniki wskazują, że wytypowane geny mogą być jedną z przyczyn predysponujących niektóre osoby do ciężkiego przebiegu COVID-19.
Dodatkowa analiza statystyczna wykazała, że wśród pacjentów, którzy wymagali podłączenia do respiratora, istotnie częściej występował wytypowany wariant ryzyka, niż u pacjentów wymagających jedynie suplementacji tlenowej, a różnice te były istotne nawet po korekcie na wiek i płeć pacjentów.
Wytypowany rejon obejmuje 50 tysięcy par zasad i jest gęsto upakowany aż sześcioma genami. Jeden z nich – SLC6A20 – koduje białko będące transporterem niedużych cząsteczek i ulegające funkcjonalnej interakcji z białkiem ACE2, który pełni bardzo istotną rolę w procesie zakażania SARS-CoV-2, gdyż stanowi bramę do wnikania koronawirusów do wnętrza komórek. Pozostałe geny są zaangażowane w szereg istotnych funkcji związanych z regulacją układu odpornościowego człowieka. Nie wiemy jeszcze jednak jakie zmiany i w w którym z tych genów mogą leżeć u podstaw determinacji ryzyka. Nie wiadomo też, czy jest to cecha specyficzna dla SARS-CoV-2, a może koronawirusów, lub zakażeń wirusowych ogólnie?
Co ciekawe, współpracująca grupa antropologów z Instytutu Maxa Plancka w Niemczech odkryła, że segment genomowy chromosomu 3, związany z ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19, pochodzi od Neandertalczyka i jest pozostałością po krzyżowaniu się Homo sapiens z Neandertalczykami, do którego dochodziło stosunkowo powszechnie kilkadziesiąt tysięcy lat temu na terenach Europy i Azji.
Ta wersja opisywanego regionu w genomie człowieka, występuje obecnie u 8 proc Europejczyków i 30 proc. Azjatów, ale jest bardzo rzadka wśród populacji afrykańskich.
- Matka i dziecko chorują na COVID-19, ojciec się nie zaraża. Jak to możliwe?
Co ta nowa wiedza może wnieść do walki z pandemią koronawirusa? Czy oznacza światełko w tunelu?
dr hab. Mirosław Kwaśniewski: Ocena predyspozycji do ciężkiego przebiegu COVID-19 może być bardzo istotnym elementem zarządzania sytuacją epidemiologiczną w czasie pandemii SARS-CoV-2. Dostępna na szeroką skalę możliwość szybkiej identyfikacji osób narażonych na ciężki przebieg COVID-19 może umożliwić podjęcie dodatkowych działań prewencyjnych wobec osób obarczonych ryzykiem ciężkiego przebiegu choroby m.in. poprzez skierowanie szczepionek do tych osób w pierwszej kolejności lub objęcie takich osób szczególną opieką i nadzorem w przypadku wystąpienia wczesnych objawów choroby. Takie działania umożliwiają znacznie lepsze przygotowanie się do nowej fali zachorowań, bardziej precyzyjną ocenę skali zagrożenia oraz możliwość podjęcia zorganizowanych działań zapobiegawczych, związanych m.in. z celowanymi akcjami informacyjnymi o zapobieganiu rozprzestrzeniania wirusa i unikaniu zakażenia osób szczególnie narażonych na ciężkie powikłania. Stworzenie testów umożliwiających identyfikację osób szczególnie zagrożonych ciężkim przebiegiem choroby, ale też osób bardziej narażonych na zakażenie jest celem globalnym i w skali całego świata może stanowić nowe, skuteczne narzędzie w walce z pandemią wirusa, dużą śmiertelnością, obciążeniem systemów opieki zdrowotnej i paraliżem gospodarki.
W jaki dokładnie sposób prowadzi się badania nad chromosomami? Jak badacze doszli do tego, że chodzi akurat to ten chromosom?
dr Karolina Chwiałkowska.: Do tego rodzaju badań potrzebna jest bardzo duża liczba analizowanych próbek, która powinna wynosić od kilku tysięcy nawet do milionów zbadanych osób. Stąd, aby w szybkim czasie zebrać odpowiednią pulę danych genetycznych, konieczne było zorganizowanie się we wspólny międzynarodowy projekt badawczy. Najnowsze wyniki, które udostępniliśmy na stronie internetowej konsorcjum w czerwcu (www.covid19hg.org), oparte były o analizę prawie siedmiu tysięcy zakażonych osób oraz ponad milion prób kontrolnych. W badaniach tych przeprowadza się analizę genotypowania, czyli określania występowania określonych nukleotydów (literek) w badanych pozycjach na wszystkich 23 chromosomach człowieka.
Dane uzyskane od ponad miliona osób są zbierane i porównywane. Dla każdej z pozycji na chromosomie przeprowadzana jest statystyczna analiza częstotliwości występowania danego nukleotydu w grupie badanej np. pacjenci zakażeni SARS-CoV-2, którzy byli hospitalizowani, w porównaniu do grupy kontrolnej — cała populacja. Analizy te wykonuje się dla milionów takich pozycji w genomie człowieka. Są to tzw. badania asocjacji w skali całego genomu.W przeprowadzonych badaniach zaobserwowano, że bardzo wiele wariantów genetycznych, zlokalizowanych na krótkim ramieniu chromosomu 3, istotnie częściej występuje u osób hospitalizowanych z powodu ciężkiego przebiegu COVID-19 niż generalnie w populacji. Dalsze analizy wskazały, że składają się one na sprzężony, wspólnie dziedziczony rejon obejmujący kilka genów.
Na czym polega międzynarodowy projekt badawczy COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI)? Kto bierze w nim udział? Jakie badania są w jego ramach prowadzone?
dr Karolina Chwiałkowska: Konsorcjum COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) zostało utworzone przez naukowców z Fińskiego Instytutu Medycyny Molekularnej (FIMM) oraz Broad Institute w USA w połowie marca b.r. W ciągu dwóch miesięcy dołączyło do niego ponad 1000 naukowców z całego świata. Obecnie zrzesza 200 różnych projektów prowadzonych przez przodujące jednostki naukowe firmy biotechnologiczne i duże biobanki z 50 krajów. Tylko 2 projekty pochodzą z Polski, a największy z nich to wspólny projekt Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku oraz firmy biotechnologicznej IMAGENE.ME, pełniącej rolę partnera technologicznego. Konsorcjum obejmuje skoordynowane działania w obrębie wielu projektów.
Ale nadrzędnym celem naukowym, jest przeprowadzenie wielko-skalowych, asocjacyjnych badań genomicznych dotyczących predyspozycji genetycznych u człowieka do zachorowania i zróżnicowanego przebiegu COVID-19. Należy podkreślić, że HGI to zdecentralizowana i transparentna inicjatywa zapewniająca środowisko sprzyjające dzieleniu się zasobami, aby ułatwić badania genetyki człowieka w kontekście COVID-19. Zapewnia platformę do samo-organizowania się grup badawczych, przeprowadzania wspólnych działań analitycznych oraz dzielenia się wynikami badań.
Kilka tygodni temu naszych czytelników bardzo zainteresował temat testu podatności na ciężki przebieg COVID-19, który opracowuje firma IMAGENE ME. Czy możemy powiedzieć o tym teście? Jak będzie działał i kiedy powstanie?
dr hab. Mirosław Kwaśniewski.: IMAGENE.ME wspólnie z Uniwersytetem Medyczym w Białymstoku, Instytutem Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie oraz kilkunastoma szpitalami leczącymi chorych na COVID-19 realizuje projekt, którego celem jest stworzenie szybkiego, szerokodostępnego testu umożliwiającego ocenę predyspozycji do ciężkiego przebiegu tej choroby.
- Kto jest narażony na ciężki przebieg COVID-19? Polscy naukowcy opracują test, który to oceni
Wiemy, że pewne cechy, takie jak otyłość, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, choroby nowotworowe, palenie papierosów mogą wpływać na przebieg COVID-19. Obecnie, w ramach polskiego konsorcjum naukowego, ale też w ramach międzynarodowego konsorcjum COVID-19 HGI, identyfikujemy komponenty genetyczne związane z podatnością na zakażenie wirusem oraz związane z przebiegiem choroby.
Zarówno nam w Polsce, jak i grupom naukowców na całym świecie, zależy na stworzeniu skutecznego testu opartego o analizę wariantów genetycznych, które mogą wskazywać na większe prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkiego przebiegu COVID-19, oraz o dodatkowe dane związane ze stanem zdrowia człowieka, jego wiekiem, płcią czy stylem życia. W ramach testu przeprowadzane będzie badanie genetyczne, umożliwiające analizę kluczowych wariantów genetycznych. Następnie, osoba badana dopytywana będzie o istotne cechy związane ze zdrowiem i stylem życia. Na podstawie tych danych, system analityczny, biorący pod uwagę wagę informacji genetycznych i fenotypowych wyliczy ryzyko wystąpienia ciężkiego przebiegu COVID-19. Test będzie miał formę aplikacji; spodziewamy się, że test powstanie do końca bieżącego roku.
Read also:
- Objawy COVID-19 zależne są od genów? Ciekawe badania na bliźniętach
- Dlaczego we Włoszech i Hiszpanii umiera tak dużo osób? Naukowcy mają teorię
- Trzy rzeczy, które mogą zatrzymać epidemię, nawet bez szczepionki i leków