Contents
Najnowsze odkrycia naukowców z USA i Japonii świadczą o tym, że do walki z nowotworem można zaprząc nasz własny system immunologiczny. Aktywacja limfocytów T odpowiedzialnych za rozpoznawanie komórek prawidłowych i wadliwych oraz zagrażających organizmowi powoduje bowiem, iż nie dają się one oszukać komórkom nowotworu i likwidują całe guzy wraz z przerzutami.
Zespół naukowców pod kierownictwem prof. Antoniego Ribasa z University of California w Los Angeles dokonał ważnego odkrycia z dziedziny terapii antyrakowych. Badaczom udało się zmusić ludzki system immunologiczny do rozpoznawania komórek rakowatych i ich likwidacji. Terapia działa zwłaszcza u osób z zaawansowaną postacią raka skóry, powodując, że guzy są wchłaniane, a tkanka rakowa ulega likwidacji.
Mimo tego że ludzki system immunologiczny jest bardzo elastyczny i w czasie życia na ogół udaje mu się zlikwidować wszystkie zagrożenia, nowotwór zwykle potrafi go oszukać. Komórki rakowe przyjmują bowiem różne strategie, pozwalające na ukrycie swojego prawdziwego charakteru przed systemem immunologicznym. Jednym z nowo odkrytych sposobów jest prezentowanie limfocytom T – komórkom pomocniczym systemu immunologicznego — molekuły powierzchniowej. Łączy się ona i aktywuje receptor na powierzchni limfocytu T, o nazwie PD-1. Kiedy PD-1 zostanie zaktywowany, limfocyt T rozpoznaje komórkę nowotworową fałszywie, jako pochodząca z normalnej zdrowej tkanki.
Limfocyty T są przy tym jednymi z najważniejszych komórek układu odpornościowego. Dojrzewają głównie w grasicy, skąd rozchodzą się po krwi obwodowej oraz narządach limfatycznych. Ich stężenie we krwi wynosi 0,77–2,68×109/l, a czas życia od kilku miesięcy to kilku lat.
Nazywane pierwszą linią obrony organizmu limfocyty dzielą się na kilka grup. Pierwsza z nich to limfocyty Tc (cytotoksyczne), które są odpowiedzialne za niszczenie komórek nowotworowych i zakażonych przez mikroorganizmy. Następne to limfocyty Th (pomocnicze) podzielone na kilka podgrup (w zależności od funkcji Th0, Th1, Th2, Th9,Th17 i TH22), wspomagające odpowiedź komórkową, aktywujące limfocyty B i makrofagi.
Limfocyty Treg (regulatorowe) chronią organizm przez autoagresją i zwiększają tolerancję na zewnętrzne antygeny. Z racji tak ważnej roli w organizmie oraz tego, że to właśnie limfocyty T są najczęściej oszukiwane przez komórki nowotworowe, uczeni postanowili wspomóc ich zdolności rozpoznawcze i przeprogramować tak, aby właściwie postrzegały i atakowały właśnie te komórki.
Koktajl z przeciwciał
Naukowcy po odkryciu nowego sposobu maskowania, jako powszechnie stosowanego przez komórki nowotworowe, postanowili zająć się jegi zablokowaniem, co zmusiłoby system immunologiczny do prawidłowego rozpoznania komórki nowotworowej, jako ciała obcego stanowiącego zagrożenie.
Zespół prof. Ribasa opracował dwa koktajle z przeciwciał aktywujące limfocyty Tc do rozpoznawania i zwalczania komórek rakowych. Nadano im robocze nazwy Lambrolizumab i Nivolumab (oba znajdują się w trakcie procesu patentowania, jako leki). Według sprawozdanie z badań zamieszczonego w The New England Journal of Medicine, pierwszy z nich spowodował całkowite wyleczenie u 6 z 57 pacjentów w zaawansowanym stadium raka skóry, zaś u niemal wszystkich nastąpiło zahamowanie procesu chorobowego. W innej, 135 osobowej grupie poddanej terapii, u 54 chorych guz zmniejszył się o 50 proc. Z kolei w przypadku drugiego leku w grupie 53 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem u 21 guz zmniejszył się o połowę, zaś przy najwyższych dawkach leku u 3 z 17 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem w ciągu 12 tygodni doszło do całkowitego wyleczenia. Większość pozytywnych efektów działania obu leków nastąpiła przy tym bardzo szybko, w okresie 3 tygodni.
Prowadzący testy kliniczne leków z przeciwciał dr Jedd Wolchok z Memorial-Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku, powiedział w wywiadzie dla Science, że takie terapie mają o wiele mniej negatywnych skutków w ubocznych niż konwencjonalna radioterapia czy chemioterapia. Działają bowiem na system immunologiczny pacjenta, wzmacniając go, aby radził sobie z obca tkanką. Działają na pacjenta, nie na guz – wyjasnił.
Dr Wolchok zauważył przy tym iż zmiany nowotworowe są „genetycznie niestabilne” i dobrze działający system immunologiczny, może po podaniu przeciwciał, łatwiej je zwalczać, zwłaszcza jeśli zastosuje się terapie skojarzone np. z najnowszymi rozwiązaniami opartymi na nanocząsteczkach.
Limfocyty niszczą nie tylko guzy
Nie jest to pierwsze odkrycie dotyczące wykorzystania limfocytów T do walki z komórkami nowotworowymi. Część z tych limfocytów jest bowiem komórkami regulatorowymi odpowiedzialnymi za aktywację systemu immunologicznego.
Zespół naukowców pod kierownictwem prof. Ronalda Levy’ego ze Stanford University odkrył że regulatorowe limfocyty T mogą działać na białka ułatwiające rozwój guzów nowotworowych. Myszy z zaawansowanymi guzami nowotworowymi poddano bowiem terapii z przeciwciał skierowanych na białka CTLA-4 i OX-40. Białka te są niesłychanie ważne dla rozwoju nowotworów, umożliwiają bowiem ich przerzuty. Po podaniu tych przeciwciał limfocyty T zaczęły prawidłowo rozpoznawać tkankę nowotworową jako obcą i aktywować jej niszczenie, podobnie jak działo się to w przypadku doświadczeń zespołu prof. Ribasa. Co ciekawe, niszczony był nie tylko sam guz, ale także przerzutowe skupienia komórek nowotworowych, łącznie z przerzutami do mózgu, które są najtrudniejsze do likwidacji.
Z kolei zespół prof. Michela Sadelaina z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center może poszczycić się już czterema wyleczonymi pacjentami z bardzo zaawansowaną białaczką limfoblastyczną, którym prognozowano jedynie 6 miesięcy życia. Wyleczenie nastąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia terapii, a w skrajnych przypadkach poprawa zaczęła się w ciągu 8 dni! Zespół przygotowuje się do jesiennych testów na 50 innych pacjentach z białaczką
Także w tym przypadku terapia nakierowana była na ożywienie limfocytów regulatorowych T i niszczących Tc oraz zmuszenie układu immunologicznego do walki z nowotworem. Białaczka limfoblastyczna jest bardzo groźna, bowiem niszczy właśnie układ immunologiczny. Limfocyty B w jej trakcie ulegają uzłośliwieniu. Zespół naukowców wyizolował z krwi pacjenta prawidłowe limfocyty T, po czym przy pomocy wirusa nie uszkadzającego komórek, umieścił w nim fragment kodu genetycznego, który powodował, że limfocyty Treg i Tc rozpoznwały oraz atakowały komórki prezentujące molekułę powierzchniową CD19. A taką molekułę prezentują właśnie limfocyty B. Podanie takich limfocytów T błyskawicznie czyści organizm pacjenta ze złośliwych limfocytów B. Co ważniejsze, guzy w przypadku tych postaci raka były niewykrywalne innymi metodami, zaś przekształcone genetycznie limfocyty T po prostu je zlikwidowały.
Oczywiście po takiej terapii system immunologiczny pacjenta nie działał prawidłowo i konieczny był przeszczep szpiku kostnego dla wytworzenia i wprowadzenia do organizmu prawidłowych limfocytów B i T, jednak już wyniki pierwszych kuracji pacjentów z zaawansowanymi postaciami nowotworów zostały uznane przez naukowców za obiecujące.
Obecnie zespół prof. Sadelaina pracuje nad takim przekształceniem genetycznym limfocytów T, aby mogły atakować komórki prezentujące także inne molekuły powierzchniowe, charakterystyczne dla innych postaci nowotworów. Na pierwszy ogień poszedł nowotwór prostaty jako szczególnie groźny ze względu na powolny, często niewidoczny w standardowych badaniach stanu zdrowia rozwój. Limfocyty T są modyfikowane przez naukowców pod kątem atakowania komórek prezentujących molekuły powierzchniowe charakterystyczne dla tego nowotworu.
Komórki macierzyste stworzą zabójców raka
Jeszcze dalej poszedł zespół naukowców japońskich z RIKEN Research Centre for Allergy and Immunology, pod kierownictwem dr Hiroshi Kawamoto. Zamiast przekształcać istniejące limfocyty T w komórki zabijające nowotwór, japońscy uczeni wyprodukowali nowe. Powstały one z tzw. pluripotentnych komórek macierzystych (iPSC) czyli takich komórek macierzystych, które mogą przekształcić się w dowolny typ komórki.
Jak wykazywały wcześniejsze badania naukowe, limfocyty T nakierowane na komórki rakowe nie były skuteczne w wielu typach nowotworów. Wytworzone w laboratorium, miały zbyt krótki czas życia, co powodowało, że przy dłużej trwających terapiach po prostu nie można było ich stosować. Badacze postanowili wobec tego zamienić te limfocyty w komórki macierzyste i spróbować wytworzyć z nich nowe limfocyty o dłuższym okresie działania. Osiągnięto to wystawiając limfocyty Th1 na czynniki znane jako Yamanaka factors. Czynniki te powodują przekształcanie się dojrzałych komórek różnych typów w komórki macierzyste, typu pluripotentnego, a więc niezróżnicowane. Następnie proces w laboratorium odwrócono z powrotem, tak aby iPSC stały się limfocytami Th1. Ten typ limfocytów T miał posiadać dokładnie takie same właściwości, jak wcześniejsze limfocyty – atakować komórki prezentujące molekuły charakterystyczne dla raka skóry. Proces udał się i nowe limfocyty Th1 zaczęły produkować zabójczy dla komórek rakowych interferon gamma. Mają one ponad dwukrotnie dłuższy czas życia od zwykłych limfocytów T wytworzonych drogą laboratoryjną. Pierwsze doświadczenia wykazują też, że są skuteczne w zwalczaniu guzów nowotworowych. Jak powiedział dr Kawamoto w niedługim czasie zaczną się ich testy kliniczne na pacjentach z nowotworami wymagającymi długotrwałych terapii
Jest wiec niemal pewne, iż obecne terapie dotyczące zaawansowanych postaci nowotworów, nie mogą się obyć bez uzyskania kontroli nad systemem immunologicznym pacjenta i użycia w tym celu limfocytów T. Terapie takie bowiem okazują się wyjątkowo skuteczne i zapewne uratują pacjentów, których w przypadku tradycyjnych terapii antyrakowych uznawano za „nie rokujących” a wiec nie do wyleczenia.
Tekst: Marek Mejssner
Leukocytes